神经可塑性的分子基础

Piotr Wozniak，1990年。

本文取自 P. A. Wozniak 于1990年在波兹南理工大学完成的硕士论文《学习的优化》，经调整后，作为独立文章在网上发表。P. A. Wozniak，1998年6月4日。关于同一主题的较新文字，分子记忆综述可参见 P. A. Wozniak 于1995年在弗罗茨瓦夫经济大学完成的博士论文《学习的经济学》中的《最佳复习间隔背后记忆机制的分子解释》；记忆双成分模型可参见 E. J. Gorzelanczyk 与 P. A. Wozniak 合著的《长期记忆双成分模型的假设性分子对应物》。一些术语和事实已经不再使用或不再有效，说明如下：“确定性学习”与“随机性学习”，分别对应已有充分记录的“陈述性学习”与“程序性学习”范式；SuperMemo 8 所用的 SM-8 算法，已用 A 因子取代 E 因子；逆行信使直到1991年才被发现。

对于长期记忆的形成，人们提出过多种机制，包括突触递质释放增加、突触受体数量增加、受体的 Km 降低、突触前或突触后成分合成新的记忆因子、新突触连接萌生、突触前膜活性区域增大，以及许多其他机制。 先考虑萌生：在上面这些机制中，只有它涉及神经回路结构的变化。Rosenzweig 的一系列实验，最能说明神经萌生确实发生［Rosenzweig，1984］。他分别在丰富与贫乏的环境中饲养大鼠，研究行为活动复杂性增加对大脑发育的影响。在丰富环境中长大的个体，其大脑皮层更厚、毛细血管供应更好、胶质细胞更多、蛋白质含量更高、乙酰胆碱酯酶活性更高、树突棘更多、树突分支更多，突触接触面积也更大。这个实验很好地证明：大脑像健美者的肌肉一样，可以接受训练；这种训练除刻下新记忆外，还对神经组织有一般性的营养作用。不过，对天才大脑的研究，并未发现神经连接数量增加［Restak，1984］。总的来说，萌生不太可能真正负责刻下新的、特定的记忆痕迹。还应注意，幼猫缺少视觉刺激，可能导致视觉皮层神经结构不可逆地发育不全［Siekievitz，1988］，成年猫却未被证实有同样缺陷。这说明，萌生更像是年轻个体特有的过程，因此不能用来解释记忆。 此外，即使上述推理不正确，也更容易设想一种利用现有神经元间连接的化学记忆机制，而不是需要神经突起朝指定方向快速、精确生长的机制。Gispen 主编的书［1976］，也主张记忆的化学本质，并列出了大量可能参与短期与长期记忆的假设性现象。下面我将假定，萌生不是特定记忆的基础。正如前文所示，异突触易化似乎更适合解释突触层面的确定性学习。在确定性学习中，“提问突触”，术语见前文，最初发生易化时，突触前膜与突触后膜都必须去极化。不过，使突触后膜去极化的，不是提问突触，而是模板突触。由于突触后成分的变化必须局限在局部，不能影响同一神经元其他突触连接的传导，所以必须以某种方式与膜有关。因此，突触后膜似乎最适合作为编码短期和长期记忆的变化部位。 研究分子记忆本质的另一个问题，是可能参与记忆的神经递质太多。谷氨酸、乙酰胆碱、阿片类、加压素、多巴胺与儿茶酚胺经常被提及，但现有数据充满矛盾。Ketty［1976］认为，多种神经递质参与记忆形成，是因为中枢神经系统在进化中，会抓住每个机会，纳入新机制，增加灵活性。不过，他没有详细说明，多样化的神经激素能给大脑带来什么优势；至少一个缺点却很明显：维持多样化代谢机器需要能量开销。对我来说，只有状态依赖性记忆的存在，能为多种神经传递参与记忆这个谜题，提供合理答案。状态依赖性记忆，是指大脑处于与学习时相同的药物或激素状态时，回忆效果更好。也许，能把记忆与条件作用发生时的情绪、激素状态紧密联系起来的个体，因为不会在不相关情境中唤起记忆，而具有生存优势。例如，木棍折断的声音，并不会引发逃跑反应，除非神经系统已因先前察觉捕食者存在的异常征兆，而处于激素警戒状态。警觉性影响回忆，是众所周知的现象，部分与儿茶酚胺水平升高有关。不同神经递质，可能对不同激素调节敏感，从而为不同情绪或激素状态提供记忆存储。 不过，就人脑的智力活动而言，留给多样化神经递质的空间似乎越来越小，因为这种活动进化得相对较晚，与经典意义上的生存斗争也远没有那么相关。因此，我相信，尽管神经传递机制很多，确定性学习仍然只依靠少数，甚至一种神经递质。与学习相关而被提及最多的，显然是谷氨酸和乙酰胆碱。曾有报告称，从食物大量摄入谷氨酸，可以改善记忆。谷氨酸也是海马体内主要的兴奋性神经递质。因此，它曾一度受到特别关注，并促成了最自洽的分子记忆模型之一［Lynch，1984］。本章后面会详细介绍该模型。 至于乙酰胆碱，人们观察到，影响这种激素作用的药物，也会影响记忆。阻断毒蕈碱受体的药物，例如东莨菪碱，会显著损害记忆；另一方面，有报告称，毒蕈碱受体激动剂槟榔碱，使人更快学会单词表。同样，抑制乙酰胆碱酯酶的毒扁豆碱，也被发现能改善学习。最后，增加突触连接中乙酰胆碱受体数量的咖啡因，对学习也有积极影响。大鼠学习能力与脑内乙酰胆碱酯酶水平之间，也发现了正相关。人们还知道，阿尔茨海默病伴随分泌乙酰胆碱的细胞丧失，尤其在海马体和新皮层的颞叶、额叶。 研究记忆抑制剂和促进剂，显著帮助理解记忆的本质。上面关于乙酰胆碱参与记忆的证据，很好地说明了这一点。下面列出据报道影响记忆的主要物质。抑制剂包括：秋水仙碱，这或许是萌生作用的证据，哇巴因、大麻、蛋白质合成抑制剂，以及酒精。促进剂包括：吗啡、甲硫氨酸脑啡肽、低剂量士的宁、促肾上腺皮质激素 ACTH、促黑素细胞激素 MSH、儿茶酚胺、加压素、食物中的乳清酸、咖啡因、苯丙胺，以及戊四氮，商品名 Metrazole，作用强烈。不同因素在不同阶段、不同剂量下，对不同学习形式的影响又会改变，使这幅图景更加复杂。

关于记忆痕迹如何通过化学方式编码，人们最常提到蛋白质磷酸化，以及受体数量增加。对加州海兔的研究表明，磷酸化改变钾通道状态，降低膜对钾离子的通透性，见下文 Kandel 模型。前面提到的 Gibbs 模型，也涉及钾通透性降低。另一些研究表明，毒蕈碱受体激活可能关闭钾通道，这又涉及乙酰胆碱。所有这些证据说明，钾通道磷酸化，是一个值得关注的记忆因子候选。 Eric Kandel 与同事研究加州海兔缩鳃反应的敏化，提出了一个有趣的突触前易化模型［Kandel，1982］。虽然确定性学习更可能涉及异突触易化，但 Kandel 模型可以看作展示了更普遍、也可能参与人类记忆的机制。在模型中，轴突与轴突之间的突触受到刺激，使突触前末梢发生易化。有趣的是，要发生这个过程，并不需要同时刺激被易化的那个突触。在 Kandel 模型中，轴突间突触释放的血清素，激活突触前成分中的腺苷酸环化酶，导致 cAMP 水平上升，进而激活蛋白激酶，使钾通道磷酸化。磷酸化减少去极化期间的钾离子外流，减慢膜电位返回基线的过程。由于电压敏感性钙通道开放更久，更多钙离子得以进入细胞。钙离子内流增加，使神经递质释放增加，于是产生易化。

Lynch 与 Baudry 提出了另一个有趣模型［Lynch，1984］。他们研究海马体中的谷氨酸受体，以如下观察为基础，建立了后来称为钙蛋白酶模型的理论：

1. 钙使突触后膜中的谷氨酸受体数量增加；
2. 蛋白酶抑制剂，能够阻断钙的这一效应；
3. 钙蛋白酶是一种存在于海马体、由钙激活的蛋白酶；
4. 钙的效应，并非由谷氨酸受体从头合成造成；
5. fodrin，也就是非红细胞血影蛋白，是一种衬于神经膜内侧的蛋白质，尤其存在于突触后区域。

钙蛋白酶模型假定，进入终末钮的钙离子激活钙蛋白酶，后者降解 fodrin，暴露出新的谷氨酸受体。因此，随后对突触的兴奋，会使突触后膜中的谷氨酸受体数量越来越多。

Kandel 模型与钙蛋白酶模型，还有一个共同且值得注意的要素：钙离子进入细胞的量增加，会使神经递质释放增加，或使突触后受体暴露增加。我将在构建符合 SuperMemo 理论的分子记忆模型时，使用这些观察。

阶段小结

1. 新的神经突起萌生，参与神经组织的非特异性发育，但似乎不参与特定记忆的形成。
2. 异突触配置中的突触后膜，似乎是确定性学习中形成记忆所需分子变化的最佳部位。
3. 人类的确定性学习，可能只涉及少数，甚至一种神经递质；谷氨酸与乙酰胆碱是最有希望的候选。
4. 蛋白质磷酸化，尤其钾通道磷酸化，以及突触后膜受体数量增加，都是参与记忆形成的分子因素的有力候选。
5. 细胞内钙离子内流增加，很可能是通向易化的事件链中的一环。

10.4 融合 SuperMemo 理论要素的分子记忆模型

10.4.1 E 因子的生物学解释

回顾 SuperMemo 理论的一个要素：相邻两次最佳复习间隔的关系，大致可用以下公式描述：

I(n)=I(n-1)*EF

其中：

I(n)：第 n 个间隔；

EF：所讨论条目的 E 因子。

从生物学意义上，E 因子该怎样解释？按照本章前面得出的结论，一个条目的记忆储存在突触后膜中；SuperMemo 理论主要涉及确定性学习。一组突触有两个参数，可能解释条目难度的差异：组内元素本身不同，或者组内元素数量不同。不同突触的易化参数确实可能不同，毕竟它们不是按统一模板切出来的，而会呈现所有生物系统中典型的变异。不过，条目难度反映其复杂性，或与其他条目的干扰；那么，复杂条目为什么总是倒霉，偏偏选到一组差突触？另一方面，也难以想象所有 SuperMemo 条目，都由固定且完全相同数量的突触编码。因此，结论是：条目难度反映参与的突触数量，尽管个别突触的特性可能干扰这幅图景。 现在尝试回答，为什么参与的突触越多，条目就越难。这需要更仔细地考虑单个突触的特性。如果突触彼此差别很大，那么参与记忆的连接越多，集合中出现差突触的概率就越高。但这似乎不太可能，原因有二。第一，从未发生过一个看似简单的条目，只因为碰巧由差突触编码，就变难；也没有一个复杂条目，仅凭运气就获得高 E 因子。第二，记住条目所涉及的突触数量，很可能足够大，能够抹平记忆参数的统计差异。

因此，即使假定所有突触完全以相同方式工作，也必须有某个因素，使参与突触数量不同，导致条目难度不同。为便于抽象推理，暂时假定所有突触确实相同。考虑突触在什么时候、以何种方式受刺激，以维持记忆痕迹。在最佳学习过程中，对某个突触有效的特异性刺激，只有一种形式：复习时的刺激。其他现象，对保持记忆都没有显著重要性。偶然复习，例如夜间做梦，可以视为统计上不重要而忽略。因此，可以假定，在最佳重复过程中，一个条目的所有突触，都在复习时同步受到刺激，其他时候绝不受刺激。如果它们完全相同，也受到完全相同的刺激，那么不论数量多少，都应该发生完全相同的变化，因此拥有相同 E 因子。结论只能是：复习中突触受到的刺激并不总是一样，有些突触比另一些受到更强的刺激。

对于突触为什么受到不同强度的刺激，唯一合理的答案是：每次复习时，神经系统的状态从不完全相同。因此，无法向记忆回路发送完全相同的一系列提问脉冲。这必然让涉及更多突触的记忆更难管理，因为必须发送更复杂的信号，最终刺激效应发生变化的概率也更大。一个观察可以支持这个结论：简单条目立即引发回答，困难条目却往往引发逐步重构正确答案的过程。例如，要求列举集合元素的条目通常较难，应归为结构不良，除非集合只有两三个元素。可以看到，不同复习中，集合元素被想起的顺序不同。这似乎印证，困难条目在提问回路中产生的脉冲不够一致，使参与记忆的某些突触得不到充分刺激。 如果放弃“突触只在复习时受刺激，其他时候绝不受刺激”的假定，还可以增加一个因素，解释为什么由许多突触编码的条目较难：干扰。复习其他条目时，某些突触可能偶然受到易化或抑制；突触越多，其中一个受到干扰的概率越高。这里还必须注意一个显而易见的事实：现实中突触并不像前面假设的那样完全相同，但这丝毫不改变结论的有效性。后面的讨论，将聚焦单个突触；在最佳学习过程中，它应按下式所关联的间隔受到刺激：

I(n)=I(n-1)*C

其中 C 是大于1的常数。按照上述推理，它应该大于已知最大 E 因子，也就是至少大于3。尽管 E 因子的差别，似乎肯定不是由突触之间的差别造成，仍不能排除单个突触的常数 C 存在显著变化。最后还要指出：遗忘后重新学习时，第一个最佳间隔，并不比初次记忆所用的间隔长多少。按理说，重新学同一个条目，应该利用先前已受刺激的突触，因此第一个最佳间隔应较长。实际并非如此，这本身似乎证明，重新学习忘掉的条目时，通常使用的是另一组突触。这可能因为，重新学习时，模板刺激与提问刺激不大可能在完全相同的位置相遇，不像前面展示的示例网络。不过，如果存在一种特殊的记忆清理机制，能在遗忘后立即清除所有记忆痕迹，这最后一个主张也可能被反驳。本章末尾会讨论这种机制的生物学用途。

阶段小结

1. E 因子反映记住条目所涉及的突触数量。
2. 编码一个条目的突触太多并不理想，因为复习时很难使它们得到均匀刺激。
3. 重新学习忘掉的条目时，通常使用不同的一组突触。
4. 后续分析将把单个突触，看成经历与记忆 SuperMemo 条目相同的学习过程。

10.4.2 记忆的两个变量：稳定性与可提取性

［同一主题更连贯的介绍，见《长期记忆的两个成分》。］

SuperMemo 理论直接导出一个重要结论：描述突触传导能力，以及一般意义上的记忆，需要两个独立变量，而不是人们通常认为的一个。为了说明，再考虑前面提到的突触记忆钙蛋白酶模型。从模型显然可以看出，作者假定只需一个独立变量，就能描述突触传导能力。钙离子内流、钙蛋白酶活性、fodrin 降解程度，以及谷氨酸受体数量，都是这种变量的例子。注意，上述参数彼此相关，也就是只要知道其中一个，就能算出其余所有参数；当然，前提是能建立相应公式。这些参数相互依赖，是它们之间因果联系的直接结果。

不过，最佳学习过程，恰好需要两个独立变量，来描述突触在某个时刻的状态：

• 一个充当时钟、测量复习间隔内时间的变量。可用参数例如： Te：距上次复习已经过的时间，范围为〈0，最佳间隔〉； Tl：距离下次复习还需经过的时间，Tl=最佳间隔−Te； Pf：在所讨论的那一天，突触丢失记忆痕迹的概率，范围为〈0，1〉。

显然，可以设想无数种参数来表示这个时钟变量。它们彼此相关，也就是其中一个，就足以计算其余所有参数。

• 一个衡量记忆耐久性的变量。可用参数例如： I(n+1)：下次复习后应采用的最佳间隔，其中 I(n+1)=I(n)*C，C 是大于3的常数； I(n)：当前最佳间隔； n：所讨论时刻之前已进行的复习次数，等等。

同样，这些参数彼此相关，只需其中一个，就能刻画记忆的耐久性。

现在看看，上述变量是否足以、且必须用来刻画时间最优学习过程中突触的状态。要证明变量独立，就要证明任何一个都不能由另一个算出。注意，在某个给定的复习间隔中，I(n) 保持不变，而 Te 从0变化到 I(n)。这说明，不存在满足下列条件的函数 f：

Te=f(I(n))

另一方面，每次复习发生时，Te 总是0，而 I(n) 总是取不同且不断增加的值。因此，不存在满足下列条件的函数 g：

I(n)=g(Te)

因此，I(n) 与 Te 相互独立。

要证明最佳学习过程不需要其他变量，注意，在任何时刻，都可以用下面的算法算出未来所有复习时点：

1. 让 I(n)−Te 天过去。
2. 进行一次复习。
3. 把 Te 置为0，把 I(n) 增加到原来的 C 倍。
4. 回到第1步。

注意，C 是某个突触特有的常数，因此不会在学习中改变。后文将用“可提取性”指第一个变量，用“稳定性”指第二个。第一个名称的理由是：我们习惯认为，学习刚结束时记忆很强，随后逐渐消退，直到再也无法提取。正是可提取性，决定记忆何时不复存在。还值得提到，人们此前一直默认，只需可提取性这一个变量，就能描述记忆，例如钙蛋白酶模型。稳定性变量之所以不可见，是因为研究者集中研究单次学习任务，以及其后突触的变化；只有多次重复同一任务，才能看清稳定性的重要性。结束这部分变量分析之前，提出建立任何生物学模型时都必须问的标准问题：存在两个记忆变量，可能带来什么进化优势？

可提取性与稳定性，都是编码这样一种学习过程所必需的：后续复习间隔可以越来越长，同时不发生遗忘。如果承认记忆系统容量有限、不遗忘就会很快塞满，那么很容易证明，从个体生存率来看，这种学习模型最好。如果记忆会遗忘，就必须有办法保留那些似乎对生存重要的痕迹。把重复作为增强记忆的因素，就是这样的办法。 现在考虑，重复过程最适合怎样安排。如果第 n 次遇到某个现象，第 n+1 次遇到它的概率就增加，因此更长的记忆保持时间似乎有利。描述最佳重复过程的确切函数，取决于记忆存储容量、个体可能遇到的现象数量等许多因素。不过，通过重复维持记忆时，让所需间隔不断增大，其用途无可争议；可提取性与稳定性的进化价值，也同样如此。 可以想象很多情况，会干扰这幅关于进化中记忆发展的简单图景。例如，与强烈压力相关的事件，应记得更好。事实上，关于儿茶酚胺影响学习的研究，证明了这一点。也许，通过激素刺激，可以改善采用 SuperMemo 方法的学生的表现。

阶段小结

1. 提出了一个假设：描述最佳学习过程，需要两个独立变量，分别称为记忆的可提取性与稳定性。
2. 可提取性反映复习之间经过的时间，并表明回忆时，能在多大程度上成功利用记忆痕迹。
3. 稳定性反映学习过程中的复习历史，每次刺激突触都会增加。它决定不会导致遗忘的最长复习间隔。

10.4.3 与记忆可提取性和稳定性相对应的突触分子变化

构建符合 SuperMemo 理论的分子记忆模型时，将使用本章前面得出的以下结论：

1. 确定性记忆位于异突触配置的突触后膜中；
2. 确定性记忆包含可提取性与稳定性两个成分；
3. 参与记忆的神经递质中，谷氨酸与乙酰胆碱是最有希望的候选；
4. 许多易化情形中，都有受体数量增加的报告；
5. 许多易化情形中，都有蛋白质，尤其钾通道，发生磷酸化的报告；
6. 许多易化情形中，都有细胞内钙离子内流增加的报告。

如果假定构建模型只能使用以上事实，那么表示可提取性与稳定性的候选就只有两个：

1. 受体数量；
2. 膜蛋白磷酸化水平。

钙或神经递质的浓度，都不能看成记忆变量，因为它们并不局限于膜，因此不能解释持久记忆，见前文。作为测量时间的变量，可提取性在复习间隔中持续变化。在提出的两个参数中，蛋白质磷酸化较不持久。它的短暂性，甚至可能令人怀疑其是否适合作为长期记忆因素。因此，磷酸化更适合编码可提取性。根据排除法，突触后膜的受体数量，就必须用作编码稳定性的参数。复习间隔中可提取性下降，可以用蛋白质自发、逐渐去磷酸化来解释。磷酸化降到某个水平以下，就会导致遗忘。不过，可提取性与稳定性之间，必须有某种联系，使前者在且仅在当前最佳间隔结束时，下降到遗忘水平。不要把这种联系，与参数之间的依赖关系混淆！

如果同意磷酸化的下降应当呈指数形式，就有两种基本可能：

• 稳定性由初始磷酸化水平反映；对每个粒子而言，它总以相同速率下降： P(n,t) = P(n,0)*exp(-a*t) P(n+1,t) > P(n,t) 其中： P(n,t)：第 n 次复习后经过时间 t 时的磷酸化水平； a：去磷酸化速率常数。
• 稳定性由磷酸化下降速率的降低反映： P(n,t) = P0*exp(-a(n)*t) a(n+1) < a(n) 其中： P(n,t)：第 n 次复习后经过时间 t 时的磷酸化水平； P0：初始磷酸化水平，每次复习后都相等； a(n)：第 n 次复习后的去磷酸化速率。

在我们的模型中，很难想象突触后膜的受体数量增加，如何减慢磷酸化。另一方面，显然，受体数量可以在复习时加快磷酸化，例如增强蛋白激酶激活，参见 Kandel 模型。不过，第一个公式意味着，复习中的磷酸化水平会剧烈增加，增长量级是复习次数 n 的 exp(exp(n)) 函数！这肯定超过物理上可供磷酸化的残基数量，因此只能接受去磷酸化速率降低的方案。到这里，模型的所有歧义都解决了，可以概括参与记忆的过程序列。复习时，发生以下现象：

1. 突触神经递质分子，可能是谷氨酸或乙酰胆碱，与突触后受体结合。
2. 随后，钾通道迅速磷酸化，使可提取性快速增加。这个过程可能与 Kandel 模型相同：激活腺苷酸环化酶，增加 cAMP，再激活相应膜蛋白激酶。
3. 由于磷酸化，以及膜对钾离子的通透性降低，去极化时有大量钙离子进入细胞。
4. 钙使新受体暴露，因此增加稳定性。这个过程可能如钙蛋白酶模型所述，通过激活钙蛋白酶、降解 fodrin 来实现。

突触传导能力的初始化，与一次复习的过程相同，只是去极化由异突触配置中的模板突触引起。复习之间，钾通道缓慢去磷酸化，导致可提取性下降。同样，受体数量也应该缓慢减少，造成稳定性降低。不过，稳定性下降必须足够慢，使某个最佳间隔结束时的稳定性，仍高于上一个最佳间隔结束时。如果要解释，为什么突触不会永久增强，以至于可提取性持续大幅增加，就必须有稳定性下降。如果稳定性不降低，大脑储存记忆的能力就会不断发生不利的增长。 一次遗忘后稳定性的消失，也可以用大脑神经连接网络不断重建的过程来解释。这个过程包括：新的神经突起持续、非特异性地萌生，同时移除那些可提取性低、稳定性高的突触。这就是前面提到的记忆清理系统的一个例子，用来解释为什么重新学一个条目，与初次学习差别不大。注意，如果不遵守最小信息原则，那么正如标准心理学教科书所示，重新学习总应该更容易。

这个模型并未回答学习过程的所有问题。下面列出最迫切的问题：

1. 模型能很好解释最佳学习的相关现象，却不能解释我早期关于间歇学习的一项观察。我在论文前面提过：短于最佳值的间隔，对记忆稳定性的作用较弱。模型并不蕴含这一事实，因为其中没有任何东西，能阻止短时间内反复刺激、不断抬高磷酸化水平。现实学习中，当然不可能靠短时间密集重复，就记到生命结束。这有实际意义：消除昙花一现的轰动事件对记忆的影响。一定存在某种机制：如果刺激时，钾通道已经高度磷酸化，就阻止进一步磷酸化。这样，磷酸化增加的潜力，就会在最佳复习间隔即将结束时达到最大。
2. 突触在一次复习刺激中，可提取性与稳定性都必须在极短时间内急剧增加。两个变量建立所需的时长，受到扩散屏障限制：如果要保持特异性，那些不可避免涉及细胞质过程的局部突触现象，就必须足够快；否则，同一神经元的其他突触，也可能因细胞质连通而发生易化。长期记忆巩固可以持续更久，但必须建立在去极化期间，突触中已经发生的差异之上。突触后膜中受体的合成、整合或释放，似乎太慢，无法解释稳定性的立即增加。因此，不能排除巩固前后，记忆变量由不同分子因素编码的可能。
3. 这个模型不要求通过新蛋白质分子的出现，形成和维持记忆；但许多实验显示，学习时及学习后，RNA 与蛋白质合成增加。也有研究表明，蛋白质抑制剂损害长期记忆形成。虽然已发现，钙甚至能使离体突触体的谷氨酸受体数量增加［Lynch，1984］，但长期记忆巩固的所有阶段，都不涉及蛋白质合成，似乎不大可能。
4. 描述复习间隔中去磷酸化速率的函数意味着，后续各个复习间隔中，可提取性应下降得越来越慢。这种下降，应以某种方式与稳定性相关。但实现这一可能的分子机制并不清楚。也许，受体数量增加会改变膜的性质，从而保护钾通道不被去磷酸化。由于上述问题，这个模型只能被视为一种示意：说明在细胞层面，记忆的可提取性与稳定性可能如何解释。显然，还需要大量研究易化期间突触的分子变化，才能得到足以建立真正恰当记忆模型的数据。

总结

1. 提出了一个示意模型，展示基于间隔重复的学习过程，可能涉及的分子机制。
2. 模型中，记忆的可提取性由钾通道磷酸化水平表示，假定它在复习间隔中呈指数下降。
3. 模型用突触后膜受体数量表示记忆稳定性。
4. 根据模型仍无法回答的最重要问题是： 为什么使用短于最佳值的间隔时，记忆稳定性的增加较小？ 为什么蛋白质合成抑制剂，会阻止长期记忆形成？